Väitös: GATA-tekijät säätelevät sisäkorvan ja hermoston kehitystä

GATA-perheen transkriptiotekijät säätelevät monien elinten muodostusta nisäkkäiden kehityksen aikana. Kaksi perheen jäsenistä, GATA2 ja GATA3, ovat erityisen tärkeitä sisäkorvan ja hermoston kehitykselle, ja lisäksi mutaatiot ihmisen GATA3-geenissä aiheuttavat mm. kuuroutta. MSc Maarja Haugas selvittää väitöstutkimuksessaan miten GATA2 ja GATA3 ohjaavat sisäkorvan monimutkaisen kolmiulotteisen muodon syntyä ja  GATA3-tekijän säätelemiä kohdegeenejä tässä prosessissa. Haugas osoittaa tutkimuksessaan, että Gata3-geenin poisto hiiristä johtaa häiriöihin aivan korvan muodon kehityksen alkuvaiheissa, kun taas Gata2-geenin poisto hiiristä ei aiheuta ongelmia ennen kuin vasta myöhemmässä muodon kehityksen vaiheessa. Lisäksi Haugas tarkastelee GATA3-tekijän osuutta sisäkorvan kuuloaistinsolujen muodostuksessa sekä GATA2-tekijän toimintaa keskiaivojen hermosolujen määräytymisessä.

GATA-tekijät ovat proteiinia, ja tässä tapauksessa DNA:han sitoutuvia transkriptiotekijöitä, jotka säätelevät muiden geenien ilmentymistä. Sisäkorvan epiteelin muodon kehityksen asteittaiset vaiheet kuvattiin jo yli 100 vuotta sitten, mutta prosessia säätelevät molekyylit ovat edelleen osittain tuntemattomia. Tämä tutkimus tuotti uusia tuloksia GATA-tekijöiden tehtävistä tässä prosessissa. Alustavat geeni-ilmentymistutkimukset viittasivat siihen että GATA2- ja GATA3-tekijöillä voisi olla osittain päällekkäisiä tehtäviä kehityksen alkuvaiheissa, mutta että myöhemmissä vaiheissa niiden tehtävät eriytyisivät selvästi: Gata2-geeni ilmentyi erityisesti tasapainoelimessä, kun taas Gata3 ilmeni pääosin kuuloelimessä eli simpukassa. Lisäksi geeni-ilmentymisten vertailu kanan ja hiiren välillä paljasti monia evolutiivisesti säilyneitä osioita, mutta myös sen, että lintujen ja nisäkkäiden sisäkorvan kehityksen alkuvaiheen prosessit ovat ilmeisesti molekyylitasolla eri tavalla säädeltyjä.
 
Gata3-geenin vaikutus korvan muodon kehitykseen ja kuuloaistinsolujen syntyyn
Haugaksen tutkimuksessa kävi ilmi, että Gata3-geenin poisto hiiristä johtaa häiriöihin aivan muodon kehityksen alkuvaiheissa. Laajamittaisessa geeni-ilmentymisen analyysissä löydettiin useita geenejä, joiden ilmentyminen oli muuttunut, kun GATA3-tekijä puuttui. Näistä mielenkiintoisimmat liittyvät solujen adheesion säätelyyn. Lisäksi Haugas osoittaa, että ensimmäinen GATA3-tekijän säätelemä kohdegeeni sisäkorvassa, Fgf10. FGF10 on kasvutekijä, joka säätelee mm. sisäkorvan tasapainoelimen kaaritiehyiden kasvua alkuvaiheessa, ja sen vähentyminen GATA3:n puuttuessa voi osaltaan selittää sen, miksi Gata3-poistogeenisiltä hiiriltä puuttuvat kaaritiehyet kokonaan. Vaikka muodon kehityksessä oli suuria ongelmia jo alkuvaiheessa, joitakin tasapainoelimen aistinsoluja syntyi myöhemmissä kehitysvaiheissa. Toisaalta simpukan kuuloaistinsolut eivät muodostuneet ollenkaan osoittaen, että GATA3 tarvitaan erityisesti simpukan aistinsolujen erilaistumisen aikana.

Gata2-geeni vaikuttaa myöhemmässä kehitysvaiheessa
Toisin kuin Gata3-geenin kohdalla, Haugas osoittaa, että Gata2-geenin poisto hiiristä ei aiheuta ongelmia ennen kuin vasta myöhemmässä muodon kehityksen vaiheessa, kun tasapainoelin kasvoi lopulliseen kokoonsa. Lisäksi Haugas osoittaa, että GATA2:a tarvitaan myös mesenkymaalisten solujen poistoon, kun sisäkorvan ja sitä ympäröivän luun väliin muodostuu soluvapaa perilymfan eli sisäkorvan toiminnalle tärkeän ulkonesteen täyttämä tila. Gata2 onkin ensimmäinen tunnettu geeni, joka säätelee perilymfaattisen tilan muodostusta.

GATA2 on määräävässä asemassa keskiaivojen GABA-hermosolujen erilaistumisen säätelyssä
Gamma-aminovoihappoa (GABA:a) hermovälittäjäaineena käyttävät keskiaivojen hermosolut ovat kliinisesti merkittäviä, koska ne säätelevät mm. pelkotiloja, ahdistuneisuutta ja riippuvuutta. Niiden kehitystä säätelevät molekyylit ovat kuitenkin olleet huonosti tunnettuja. Haugasin tutkimuksessa selvisi, että GATA2-tekijää tuotetaan hyvin varhaisessa vaiheessa GABA-hermosolujen esiasteissa, ja että kun GATA2-tekijä puuttuu keskiaivoista, GABA-hermosoluja ei muodostu sinne ollenkaan. Mielenkiintoinen havainto oli, että keskiaivojen esiastesolut erilaistuvatkin nyt glutamaattia tuottaviksi hermosoluiksi. Lisäksi Gata2-geenin ilmentäminen kanan sikiön aivoissa sai aikaan GABA:a tuottavien hermosolujen erilaistumisen uusiin paikkoihin.

MSc Maarja Haugas väittelee eläinlääketieteellisessä tiedekunnassa, Helsingin yliopiston EE-talon Walter-salissa (Agnes Sjöbergin katu 2), 2.12.aiheesta:
" GATA Factors Regulate Inner Ear Development and Midbrain Neurogenesis "

Tutkimus kuuluu kehitysbiologian alaan.

Vastaväittäjänä toimii professor Annette Neubüser (University of Freiburg) ja kustoksena professori Jyrki Kukkonen.

Väitöskirjan elektroninen versio: http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-10-7273-4

Lisätietoja: maarja.haugas@helsinki.fi